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剖析疼痛，對症下藥
剖析疼痛，對症下藥

人人都有過疼痛的經驗，但疼痛到底如何產生、止痛藥為什麼有效、又為什麼會有副作用？科學家現在對這些細節有更多了解，也有了新的療法，可望更有效控制疼痛。

撰文╱巴斯包姆（Allan I. Basbaum）、朱里斯（David Julius）翻譯／潘震澤



抽痛、癢痛、持續痛、戳痛、刺痛、撞擊痛、劇痛；不同類型的疼痛，帶來的不適感各異；但有一點相同，就是受疼痛折磨的人，都希望疼痛能夠停止。

然而，今日最多人使用的止痛藥，基本上是用了好幾世紀的民間土方，譬如從罌粟花提煉出來的嗎啡與其他鴉片類，以及從柳樹皮萃取出來的阿斯匹靈。雖說這些藥物確實能止痛，但各有局限。阿斯匹靈及其他非類固醇消炎藥（NSAID），好比布洛芬（ibuprofen），對於大部份的嚴重疼痛無效；就算是作用最強的鴉片類藥物，也不是對每個人都有效。再者，它們都可能有嚴重的副作用，病人也經常對它們產生耐受性，必須使用更高劑量才能獲得止痛療效。

過去20年，神經生物學家對於傳遞疼痛訊息的細胞路徑和特殊分子，已有長足的了解；如今，科學家正利用這些知識來設計新的止痛療法，不單更有效，副作用也更低。的確，目前研發中的止痛療法之多，已超過本文的篇幅所能涵蓋。

火粒子

17世紀的法國哲學家笛卡兒曾提出一個理論，來解釋人們如何感覺疼痛。他的看法是，無論是捏、打或戳的動作，基本上都拉動了某根神經索，而敲響腦中某個疼痛的警鈴。笛卡兒認為，如果某人的腳遭到火燒，「快速移動的火粒子」將引起騷動，「而沿著神經纖維傳遞，一路上到腦部才停止。」

其實，笛卡兒的想法不算太離譜。一般說來，疼痛源自身體周邊組織，好比皮膚、內臟或其他位於中樞神經系統以外的區域，也就是不屬於腦與脊髓的部位。當腳趾踢到硬物或身子靠上發燙的爐子，都會活化稱為「痛覺受器」的神經元（神經細胞）；這些神經元專對傷害性刺激產生反應，好比說極端的溫度或機械壓力，或者是組織受傷或發炎時產生的化學物質。

痛覺受器有兩個分支：其中之一伸往周邊、連接到各小塊組織上，可偵測感覺；另一分支則通入脊髓。介於兩個分支間的神經細胞本體，則位於脊髓外的某個構造裡。當周邊分支的特殊偵測分子，碰上出現在皮膚或內部器官的有害物質，就會引發神經脈衝順著神經線路傳遞，經由通往中樞的分支，進入脊髓當中稱為「背角」的區域。在此，痛覺受器的神經末梢會釋放稱為神經傳遞物的傳訊分子，活化背角的神經元，促使它們將警報上傳至腦部。雖然我們一般都把痛覺受器視為感受痛覺的神經元，但它們的功能只是告知身體，有潛在的傷害性刺激存在；真正將訊息解讀為疼痛，並讓我們發出「好痛！」叫聲的，其實是腦。

並非所有的疼痛都會帶來麻煩。舉例來說，一些伴隨輕微組織受傷（好比拉傷或擦傷）的劇烈疼痛，是有保護作用的：它讓生物避免進一步的受傷；同時，這種疼痛通常為時不長，會隨時間逐漸消退。

最讓病人（還有醫生）難過的，是持續不消、且難以治療的疼痛。這種情形通常是因為引起痛覺的傷害或發炎，一直都存在的緣故。譬如關節炎的疼痛，就是來自持續的發炎；伴隨侵入式癌症而來的疼痛，則大多肇因於組織的受傷及發炎。

還有其他情況，持續不消的疼痛是來自神經病變，由神經細胞本身受到傷害所造成。這種持續性的疼痛，可能是因為多發性硬化症、中風或脊髓傷害等，造成中樞神經系統的神經元受損，也可能來自周邊神經的傷害。例如截肢者對已經不存在的肢體仍感覺疼痛（幻肢痛），或是曾染上疹但已消退的人，多年來皮膚仍有燒灼感（疹後神經痛），都是為神經痛所苦。當這種疼痛持續不消時，就已經不是身體受傷或其他病症所引起的症狀了；它本身就是神經系統的疾病，需要尋求疼痛專科醫師的診治。

無止境的疼痛

身受難以控制的疼痛所苦的人，有個共通特點，就是他們對刺激異常敏感：有人是對一般的疼痛刺激反應過度（痛覺過敏），有人則是對一般正常無害的刺激過度反應（異位疼痛）。對患有異位疼痛的人來說，身上衣物輕微碰觸皮膚，或是彎曲身體關節，都可能產生無法忍受的疼痛。

生物學家目前已知，這種增高的敏感度（敏感化）來自神經細胞的分子或結構改變。例如在身體周邊，促進發炎反應的分子可能影響痛覺受器，對偵測到的有害刺激過度反應；甚至在沒有任何環境刺激下，這些發炎分子也可能促使痛覺受器發出訊息。

敏感化還可能是因為中樞神經系統的變化，導致痛覺傳遞路徑的活性增強。這種改變可能持續好長一段時間，改變的情況包括對神經傳遞物（由痛覺受器釋放）產生反應的受體數量增加，甚至還可能是神經線路出現新的接線，以及喪失了原本抑制疼痛訊息的神經細胞。這種有中樞神經系統參與的情況，稱為中樞敏感化。

不論是哪個過程出問題，持續不斷的疼痛都會造成敏感化，也使得不舒服的感覺更為惡化及延長。因此，許多研究人員在尋求新的止痛藥方時，都會把解除痛覺過敏及異位疼痛列入優先考量。另外，病人也必須體認，對於持續的疼痛，不應該強迫自己忍受，而需要積極的治療，以免進一步造成敏感化。

找出疼痛的源頭

在尋求新的止痛劑時，大多數努力的方向，都朝向一般發出疼痛訊息的位置，也就是身體周邊。痛覺受器用來偵測有害刺激的某些特殊分子，很少出現在身體其他地方。若能阻斷這些分子，將可能關閉疼痛訊息的傳遞，而不至於干擾其他的生理活動，因此可避免產生不必要的副作用。

今日最常用的阿斯匹靈及NSAID等止痛劑，主要作用於周邊。當有組織受傷，傷處各種細胞會大量釋出稱為前列腺素的化學物質，作用在痛覺受器感知疼痛的分支，降低其活化的門檻。阿斯匹靈及NSAID抑制了細胞用來生成前列腺素的酵素群（環氧化）。這些在一般藥房就可買到的非處方藥，消除了一般常見的疼痛，但它們也抑制了體內其他部位的前列腺素生成，經常引起胃痛、腹瀉以及潰瘍等副作用。這些問題使得這種藥物無法長期使用，劑量也受到限制。

為了降低胃腸道的副作用，許多藥廠發展了針對環氧化-2（COX-2）的系列藥品。由於COX-2通常不在胃腸道運作，因此作用遭到阻斷後，應該不會引起傳統NSAID類藥物帶來的副作用。這類抑制COX-2的新藥，是否真的對胃比較溫和，還有待驗證，但它們本身的問題已經浮現。例如，用於消除關節炎疼痛的處方藥偉克適（Vioxx，有效成份為rofecoxib），已發現會大幅增加心臟病及中風的風險而遭到下架。至於其他COX-2抑制劑的不良副作用，也正嚴密評估中。

辣椒素現身

由於科學家發現一些幾乎只存在痛覺受器的作用目標，因此選擇性止痛藥物的發展，也出現契機。其中最吸引人的目標是辣椒素受體。該受體是一種離子通道，出現在許多痛覺受器的細胞膜上，不只對辣椒的辛辣成份起反應，也對傷人的熱及質子（造成酸性的氫離子，在發炎組織中特別多）起反應。在這些化學物質存在下，或是體溫超過43℃ ，該離子通道就會讓鈉與鈣離子湧入痛覺受器；由此生成的訊息，則由腦部判讀成熱、發炎或辛辣食物所引起的燒灼感。

因此，能夠抑制辣椒素受體的物質，應該就可以減輕由發炎引起的疼痛。的確，在實驗動物身上，這類「拮抗劑」可消除由轉移性骨癌（由他處轉移至骨骼並使骨組織受損的惡性腫瘤）附近的酸性環境所引起的劇烈疼痛。今日，許多製藥公司正爭相發展辣椒素受體的拮抗劑。

操弄辣椒素受體的做法還不僅於此。在某些情況，刻意刺激辣椒素受體，反而可以消除疼痛。對於手術後傷口復原或是神經受損（因感染人類免疫不全病毒、疹發作以及糖尿病所造成）而出現搔癢及刺痛感的病人，醫生會開立含有辣椒素的外用藥膏，以消除疼痛。這種藥膏確實的作用方式仍不清楚，但長時間使用低劑量的辣椒素，最終可能造成辣椒素受體對一般刺激的反應下降，或是耗盡痛覺受器釋放的神經傳遞物。

阻斷其他通道

位於痛覺受器的周邊分支還有一種分子，也可能成為藥物作用的目標，而引起製藥公司的興趣。所有的神經元都擁有鈉離子通道，它會隨細胞膜電位變化而開啟，因而產生動作電位，可將訊息從上個神經元傳給下一個。目前，有許多不同形式的疼痛（特別是去一趟牙醫診所引起的），可利用局部麻醉劑來止痛，原理就是將這種電位控制型的鈉離子通道暫時去活化。重點是這種局部麻醉劑必須用在引起疼痛的部位；要是把整個神經系統的鈉離子通道都給抑制住，可是會出人命的。

不過，痛覺受器卻擁有一種特別的電位控制鈉離子通道，稱為河魨毒（TTX）不敏感型，而中樞神經系統裡並沒有這一型。因此，能夠阻斷這一型鈉離子通道的藥物，就能夠施予全身，而不至於有不良作用。有研究顯示，這種藥物可降低受損周邊神經的過度反應，而可能消除一些神經痛。不幸的是，至今製藥界仍未成功研發出這種通道的選擇性抑制劑；部份原因是它與廣泛分佈於神經系統的TTX敏感型鈉通道十分近似。

或許，可以使用一種稱為RNA干擾的新技術，將該離子通道加以消除。這種做法，是將一種稱為短小干擾RNA（siRNA）的小分子引進生物體；siRNA會引發信使RNA的分解，而阻斷某些不受歡迎的蛋白質生成。這項技術已運用在人身上，就某些視網膜毛病進行研究；但想要從RNA干擾技術變成止痛藥物，還是相當大的挑戰。一如基因治療的做法，很可能會使用病毒將siRNA引進體內，這一點則有安全的顧慮。使用這種做法止痛是否可行，還需要時間證實，但這種可能性仍然讓人興奮。

【意猶未盡嗎？欲閱讀完整全文，請參閱科學人2006年7月號〈剖析疼痛，對症下藥〉】



來源 科學人雜誌http://sa.ylib.com/